Billy Zane Chicagóban született Illinois államban. Görög származású, a család a nevét "Zanikopolousról" rövidítette Zane-re.

Első filmszerepét a Vissza a jövőbe című trilógia első részében kapta (1985), később visszatért a második részben (1989), szintén mellékszereplőként. Első jelentős szerepét a Sam Neill és Nicole Kidman nevével fémjelzett 1989-es Halálos nyugalom című thrillerben kapta. Eljátszotta John Justice Wheeler szerepét a híres Twin Peaks című sorozatban 1990-ben. 1996-ban a Fantom-ban játssza a címszerepet. Majd egy évre rá, James Cameron 11 Oscar-díjas alkotásában, a Titanicban játssza Caledon Hockley-t, aki a két főhős szerelme közé áll. Az 1999-es Kleopátra című filmben, Marcus Antonius szerepét öltheti fel, társai Leonor Varela és Timothy Dalton. Hangját kölcsönzi a Pocahontas című rajzfilm második részébe. A Farkasok völgye: Irak című török filmben kitűnően alakít negatív figurát. Játszott többek között Az egyetlen túlélő (2000), A hitetlen (2001), A gyémánt románca (2001), a Befejezetlen kézirat (2003), a Döglött hal (2004), a Karib tenger foglyai (Three) és a BloodRayne című filmekben is.